精誠醫(yī)學情報中心通訊 第9期28
Issuing time:2019-08-05 14:18 藥物警戒系列第2篇 關于《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》的解讀。 概述 為落實原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于適用國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會二級指導原則的公告》（2018年第10號）的要求，藥品審評中心依據(jù)ICH藥物警戒相關指導原則【E2A、E2B（R3）和M1】，起草了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》（以下簡稱“《標準與程序》”），并于2018年4月27日發(fā)布[3]。2018年5月1日后開始實施的臨床試驗，按照《標準與程序》執(zhí)行[1]。2018年5月1日前已經(jīng)進行的臨床試驗，鼓勵按照《標準與程序》執(zhí)行[1]。 本文結合ICH藥物警戒相關指導原則，解讀我國《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》主要內(nèi)容。 不良事件（Adverse Event, AE），指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒炇覚z查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關系[2]。 嚴重不良事件（Serious Adverse Event, SAE），指受試者接受試驗用藥品后導致死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學事件[2]。 藥物不良反應（Adverse Drug Reaction, ADR），指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關的對人體有害或者非預期的反應。試驗用藥品與不良反應之間的因果關系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關性[2]。 可疑非預期嚴重不良反應（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR），指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有的資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應[2]。 加速報告的責任主體 八、 申請人是藥物臨床試驗安全性信息監(jiān)測與非預期嚴重不良反應報告的責任主體[3]。申請人應指定專職人員負責臨床試驗安全性信息監(jiān)測與嚴重不良事件報告管理；應制訂臨床試驗安全性信息監(jiān)測與嚴重不良事件報告標準操作規(guī)程，并對所有相關人員進行培訓；應掌握臨床試驗過程中最新安全性信息，及時進行安全風險評估，向試驗相關方通報有關信息，并負責對非預期嚴重不良反應進行快速報告[3]。 申請人是責任主體。申請人可以與CRO公司簽訂服務合同，由CRO 公司協(xié)助提交臨床期間SUSAR個例報告，但是，作為藥物研發(fā)及注冊申辦方，申請人仍然是臨床期間安全性監(jiān)管及報告的責任主體[4]。 加速報告的適用范圍 一、 申請人獲準開展藥物（包括化藥、中藥及生物制品）臨床試驗后，對于臨床試驗期間發(fā)生的（包括中國境內(nèi)和境外）所有與試驗藥物肯定相關或可疑的非預期且嚴重的不良反應（以下簡稱“非預期嚴重不良反應”），以及本標準和程序規(guī)定的其它情形，都應按照本標準和程序在規(guī)定的時限內(nèi)向國家藥品審評機構進行快速報告[3]。 不作為快速報告的內(nèi)容： 五、 以下情況一般不作為快速報告內(nèi)容：（1）非嚴重不良事件；（2）嚴重不良事件與試驗藥物無關；（3）嚴重但屬預期的不良反應；（4）當以嚴重不良事件為主要療效終點時，不建議申請人以個例安全性報告（ICSR）形式向國家藥品審評機構報告[3]。 其他需進行快速報告的事件 十三、 除了非預期嚴重不良反應的個例安全性報告之外，對于其他潛在的嚴重安全性風險信息，申請人也應盡快向國家藥品審評機構報告，同時需對每種情況做出醫(yī)學和科學的判斷[3]。一般而言，對于明顯影響藥品風險獲益評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)進程的信息，均屬于此類情況，例如：(1)對于已知的、嚴重的不良反應，其發(fā)生率增加，判斷具有臨床重要性；(2)對暴露人群有明顯的危害，如在治療危及生命疾病時藥品無效；(3)在新近完成的動物試驗中的重大安全性發(fā)現(xiàn)(如致癌性) [3]。 十四、 申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關的非預期嚴重不良反應及其他潛在嚴重安全性風險的信息也應當向國家藥品審評機構進行快速報告[3]。 藥物包含與注冊申請有關的中藥、化藥、生物制品[4]。 臨床試驗包含與新藥（中藥、化藥、生物制品）注冊申請有關的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，批件中有特別要求的Ⅳ期臨床試驗，承諾性臨床試驗，需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品申請增加新的人群或新的適應癥，以及需要開展臨床試驗的已上市產(chǎn)品的重大改變（如，新劑型，新給藥途徑，新生產(chǎn)工藝），等[4]。批件中無特別要求的Ⅳ期臨床試驗不按此要求報告，可按上市后相關要求進行報告[4]。 以上臨床試驗期間，申請人從其它來源獲得的與試驗藥物相關的非預期嚴重不良反應及其他潛在嚴重安全性風險的信息也應當向國家藥品審評機構進行快速報告[4]。 ICH規(guī)定，所有嚴重和非預期的不良反應都是快報的對象[5]。加速報告那些嚴重但屬預期的反應，一般認為是不適當?shù)?sup style="padding:0px;margin:0px;">[5]。同時臨床研究中出現(xiàn)的那些嚴重事件如果與研究產(chǎn)品無關的話，無論是否預期，也不適合加速報告[5]。同樣，非嚴重不良反應，無論是否預期，也不作為快報內(nèi)容[5]。此外，除SUSAR之外，對于明顯影響藥品的風險利益評估的信息或可能考慮藥品用法改變，或影響總體藥品研發(fā)的實施的資料，都應進行快速報告[5]。我國的法規(guī)與ICH是一致的。 與陽性對照藥或安慰劑治療有關的不良反應的報告 六、陽性對照藥相關的嚴重不良反應，申請人有責任決定是否向其他的藥品生產(chǎn)商和/或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報告[3]。申請人必須向藥品生產(chǎn)商或直接向國家藥品監(jiān)督管理部門報告該類事件[3]。與安慰劑相關的不良事件一般不符合不良反應的標準而快速報告[3]。 我國的法規(guī)與ICH規(guī)定是一致的。 加速報告的時限 九、 申請人獲知嚴重不良事件后，應立即對嚴重不良事件進行全面分析、評估和判斷[3]。根據(jù)嚴重不良事件的性質(zhì)（類別）按以下時限向國家藥品審評機構快速報告[3]： （一）對于致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申請人應在首次獲知后盡快報告，但不得超過7天，并在隨后的8天內(nèi)報告、完善隨訪信息[3]。 注：申請人首次獲知當天為第0天[3]。 （二）對于非致死或危及生命的非預期嚴重不良反應，申請人應在首次獲知后盡快報告，但不得超過15天[3]。 十一、 申請人在首次報告后，應繼續(xù)跟蹤嚴重不良反應，以隨訪報告的形式及時報送有關新信息或?qū)η按螆蟾娴母男畔⒌龋瑘蟾鏁r限為獲得新信息起15天內(nèi)[3]。 我國的加速報告時限與ICH要求一致，另外，ICH提出了報告的最低要求：初始報告在規(guī)定的時限內(nèi)必須做到以下幾點：①可確認的患者；②懷疑藥品；③確定的報告來源；④ 不良事件或結局：可認定是嚴重和非預期、在臨床研究中的，與用藥有合理因果關系[5]。應該積極獲取隨訪的信息并及時上報[5]。 加速報告的時間范圍 十、 快速報告開始時間為臨床試驗批準日期/國家藥品審評機構默示許可開始日期，結束時間為國內(nèi)最后一例受試者隨訪結束日期[3]。臨床試驗結束或隨訪結束后至獲得審評審批結論前發(fā)生的嚴重不良事件，由研究者報告申請人，若屬于非預期嚴重不良反應，也應進行快速報告[3]。 2018年5月1日前獲得臨床試驗批件，尚未開展臨床試驗或已開展部分臨床試驗的，對于目前準備進行、尚未實施的臨床試驗，均應按此《標準與程序》執(zhí)行[4]。實施的標志為首例受試者簽署知情同意書[4]。 對于國際多中心臨床研究，“臨床試驗期間”SUSAR快速報告是指從臨床試驗批準日期/國家藥品審評機構默示許可開始日期開始，至全球最后一例受試者隨訪結束日期[4]。 加速報告的方式 七、非預期嚴重不良反應個例安全性報告內(nèi)容應按照ICH 《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個例安全性報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)要素》相關要求報告[3]。相關術語應采用ICH《M1：監(jiān)管活動醫(yī)學詞典（MedDRA）》進行編碼[3]。 SUSAR快速報告?zhèn)鬏敺绞侥壳皟H限于GATEWAY方式和XML文件方式，不接受以郵件/紙質(zhì)/或其他方式遞交CIOMS表等其他方式[4]。對于尚未建立藥物警戒系統(tǒng)、目前尚不具備條件通過GATEWAY或者XML文件方式提交SUSAR個例報告的申請人，可以采用購買第三方（如CRO公司）服務的方式，以幫助實現(xiàn)GATEWAY或XML文件方式提交[4]。推薦以Gateway方式傳輸[4]。 盲治療報告的管理 《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》中指出：盲法試驗中發(fā)生非預期嚴重不良事件時，為便于判斷嚴重不良事件與試驗藥物的相關性，申請人可只對個例進行“破盲”[4]。在此過程中，僅由個別專門人員進行相關個例破盲，而對療效結果進行分析和闡述的人員仍應保持“盲態(tài)”[4]。通過合理的臨床試驗設計與管理，個別病例的破盲通常不會影響臨床試驗的實施或最終結果的分析[4]。如保持“盲態(tài)”，而不進行個別病例“破盲”，不能及時明確試驗藥、對照藥還是安慰劑，將不利于藥物臨床試驗中的風險控制與受試者保護[4]。因此，需要進行個例破盲，符合《標準與程序》規(guī)定的方可按照SUSAR進行快速報告[4]。 ICH中規(guī)定：當申辦者和研究者對每個病人的治療處于盲態(tài)時(包括雙盲研究)：發(fā)生嚴重不良事件需要作決定是否對個別病人破盲[5]。如果研究者破盲，就可認為申辦者已知道病人接受何種治療[5]。盡管在最后的研究報告分析之前對所有病人保持“盲”有好處，但當嚴重不良反應需加速報告時，建議申辦者只對特例進行“破盲”即便研究者并未“破盲”[5]。同樣也建議，當合適或可能時，對一些工作人員，如生物統(tǒng)計員(負責對研究結果進行分析和闡述的人員)保持“盲”[5]。在以上情況仍保持“盲”仍有些許缺點，弊大于利[5]。保持“盲”安慰劑和對照組(通常為上市后藥品)往往被不必要地歸檔，當“盲”最終開放時，往往已是在上報藥政部門幾周或幾 月后，必須確使公司或管理者的數(shù)據(jù)被更新[5]。如果事件是嚴重、新發(fā)的和可能同藥品有關的話，盡管研究者手冊得到更新，盲目地向有關機構通知是不恰當?shù)牟⒖赡芤鹫`解；更重要的是，個別病例“破盲”，對于臨床研究的實施或最終報告分析的進行并無顯著的影響[5]。然而，當出現(xiàn)致命或其他嚴重結局是主要療效終點時，一旦破盲臨床研究的完整性將無法保全[5]。如果雙盲打破的話，在這些或相似情況下，最好是可先同管理機構達成一致，并將其作為疾病相關治療而不作為常規(guī)加速報告[5]。 報告文種 十五、 無論境內(nèi)、境外的個例安全性報告及其他潛在嚴重安全性風險報告均應采用中文報告[3]。 結語 自2017年6月原CFDA加入ICH成為監(jiān)管成員，我國開始加快接受并實施ICH相關技術指導原則的步伐。從決定適用《E2A：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：快速報告的定義和標準》等指導原則，到2018年4月27日CDE發(fā)布了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》，可以看出我國相關部門的行動力與積極性，這也這意味著中國與國際接軌之路已經(jīng)全面打開。所以不論是制藥企業(yè)、研發(fā)機構，或是CRO公司，都應積極響應并參與國際化進程，加強內(nèi)部PV部門的培訓，以更好地執(zhí)行我國最新的法律法規(guī)相關要求。 參考文獻： [1] CDE: 關于發(fā)布《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》的通知http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314449 [2] 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（修訂草案征求意見稿） [3] 《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》 [4] 《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》 [5] E2A: 人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會ICH三方協(xié)調(diào)指導原則：臨床安全性資料的管理：加速報告的定義與標準（中文版：征求意見稿） 編輯：李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮、趙倩南、李潔云、王瀚輝 郵箱：journal@giantcro.com 【精誠醫(yī)學情報中心】 擁有國內(nèi)外1600+ 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