精誠醫(yī)學(xué)情報(bào)中心通訊 第8期

藥物警戒系列

第1篇：藥物警戒綜述

藥物警戒一詞，英文是Pharmacovigilance，縮寫為PV，源于古希臘語pharmko(意為藥物)及拉丁詞vigilare(意為警戒)，1974年由法國(guó)科學(xué)家首次提出這一概念。

一、   藥物警戒的起源及其重要性

人們對(duì)藥物帶來的效益和風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，是一個(gè)逐漸發(fā)展的過程，從最初的強(qiáng)調(diào)藥品的有效性，到對(duì)藥品安全性的關(guān)注和研究，人們?cè)诮逃?xùn)中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，在越來越復(fù)雜的藥品運(yùn)用中提高對(duì)藥品安全性的警惕。1961年的“反應(yīng)?！笔录氡卮蠹叶疾荒吧?，因母親懷孕期間服用沙利度胺治療早期妊娠反應(yīng)減少嘔吐，導(dǎo)致數(shù)千海豹肢嬰兒出生，就是因?yàn)樵撍幵谏鲜星皼]有做好充分的臨床研究以及藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，才導(dǎo)致了這樣的悲劇。1968年WHO啟動(dòng)國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃，提倡建立國(guó)家藥物警戒中心，并于2002年在《藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測(cè)》中明確指出：藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、認(rèn)識(shí)和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動(dòng)。它不僅與藥物治療學(xué)、臨床或臨床前藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會(huì)學(xué)相關(guān)。定義說明藥物警戒貫穿于藥物發(fā)展的始終，即從藥物的研究設(shè)計(jì)就開始著手直到上市使用的整個(gè)過程。^[1]

二、   藥物警戒在歐美藥品監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用

從1974年法國(guó)科學(xué)家首創(chuàng)藥物警戒一詞至今，藥物警戒的概念經(jīng)歷了40余年探討和研究，其內(nèi)容、方法、手段也日漸清晰，一些國(guó)家和地區(qū)（如美國(guó)和歐盟）已經(jīng)將藥物警戒引入了藥品監(jiān)管的制度層面，形成了比較完善的藥物警戒法律法規(guī)和技術(shù)體系。^[2]

（一）美國(guó)

美國(guó)主管藥物警戒的機(jī)構(gòu)為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），是全球最有權(quán)威的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)之一，其致力于本國(guó)食品、藥品的安全健康發(fā)展，擁有較健全的藥物警戒體系，美國(guó)藥物警戒監(jiān)管體系分三個(gè)層面：法律，法規(guī)和指南文件，從源頭上保障和促進(jìn)了藥物警戒工作的實(shí)施和開展。在FDA中藥物警戒工作的主要承擔(dān)部門為藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER），CDER中的監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室和藥物警戒的關(guān)系最為密切，是中心內(nèi)藥物警戒的主要負(fù)責(zé)部門；與藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)均編錄在美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》和《聯(lián)邦法典》第21卷中；FDA發(fā)布了若干指南文件，以指導(dǎo)企業(yè)開展藥物警戒工作，目前FDA已發(fā)布了近30個(gè)關(guān)于上市后安全工作的指南，用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)如何開展上市后安全工作。例如2009年10月，F(xiàn)DA公布了《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略（REMS）以及評(píng)估和修改的格式和內(nèi)容》指南，指出REMS的制定應(yīng)遵守此要求。目前FDA共發(fā)布了5個(gè)與REMS相關(guān)的指南文件；FDA在2012年3月發(fā)布了《藥物安全信息——FDA與公眾的溝通》指南，以增加向公眾發(fā)布藥品安全信息的公開性和透明度；此外，F(xiàn)DA還分別于2015年4月及2016年9月發(fā)布了《REMS：對(duì)行業(yè)的修改和修訂》指南、《FDA在決定一個(gè)REMS是否是行業(yè)必要指導(dǎo)的法定因素方面的應(yīng)用》指南等。^[2]

（二）歐盟

歐盟開展藥物警戒較早,具備比較完善的藥物警戒體系,其藥物警戒體系中，EMA（歐洲藥品管理局）在藥品批準(zhǔn)和監(jiān)督方面起關(guān)鍵作用，該局下設(shè)了7個(gè)科學(xué)委員會(huì)，屬于EMA的分支機(jī)構(gòu)。其中與藥物警戒密切相關(guān)的委員會(huì)是“藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)”，簡(jiǎn)稱PRAC。該委員會(huì)由各成員國(guó)代表、相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?、患者和醫(yī)療專業(yè)人員代表組成，任期3年。委員會(huì)負(fù)責(zé)有關(guān)藥物警戒的相關(guān)技術(shù)工作，提供藥物警戒活動(dòng)相關(guān)問題的建議，以及風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的建議，并負(fù)責(zé)監(jiān)督這些風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的有效性，具體工作內(nèi)容包括對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)、評(píng)估、最小化和溝通，藥品治療作用、上市后安全性研究的評(píng)估，藥物警戒系統(tǒng)的檢查和評(píng)估等。歐盟自2010年發(fā)布了多項(xiàng)藥物警戒的法律法規(guī)，并在2012年制定了藥物警戒管理規(guī)范（GVP），旨在明確各項(xiàng)藥物警戒任務(wù)的程序和流程，并提高歐盟的藥物警戒活動(dòng)能力。^[2]

三、   我國(guó)藥物警戒的發(fā)展

藥物警戒這個(gè)名詞，是2004年9月在上海召開的“首屆藥物警戒和藥物流行病學(xué)”研討會(huì)上由與會(huì)專家首次提出的。在這之前,我國(guó)的藥物警戒工作一直是以ADR監(jiān)測(cè)的形式進(jìn)行的。1999年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局與衛(wèi)生部聯(lián)合正式頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法（試行）》，首次立法提出開展不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，2001年12月1日起施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，其中第71條明確規(guī)定“國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度”，從此我國(guó)正式依法開展了ADR監(jiān)測(cè)工作。2007年11月29日，我國(guó)第一屆藥物警戒研討會(huì)在北京召開，會(huì)議決定在藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系基礎(chǔ)上建立藥物警戒制度。近十幾年來，我國(guó)藥物警戒發(fā)展迅速，全國(guó)數(shù)百省市都成立了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)也在2011年開始試運(yùn)行，為深入開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作奠定了基礎(chǔ)。^[3]

藥物警戒和藥物ADR監(jiān)測(cè)及藥物上市后再評(píng)價(jià)有著緊密的聯(lián)系，但它們之間并不完全等同。談到藥物警戒，大家總是習(xí)慣的將藥物警戒與ADR監(jiān)測(cè)劃上等號(hào)，事實(shí)上藥物警戒是在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，并對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)進(jìn)行了擴(kuò)展和充實(shí)，逐漸形成自身完整的理論體系。藥物警戒除涵蓋藥物ADR監(jiān)測(cè)外，還包括上市后藥物的再評(píng)價(jià)和藥物ADR的預(yù)警。藥物警戒主要是在整個(gè)藥物生命周期中對(duì)藥物進(jìn)行包括有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性的評(píng)估，指導(dǎo)和監(jiān)督臨床合理用藥，防范藥物不良事件的發(fā)生，并對(duì)民眾進(jìn)行藥物相關(guān)知識(shí)的普及，全面提高公眾的健康權(quán)益，維持社會(huì)的和諧穩(wěn)定。藥物ADR監(jiān)測(cè)體系、藥物上市后再評(píng)價(jià)及藥物警戒體系的監(jiān)測(cè)范圍及目的也有所不同。藥物ADR監(jiān)測(cè)的目的是收集未知的藥物ADR的信號(hào)，盡早發(fā)現(xiàn)未能在新藥臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的藥物ADR是藥物上市后再評(píng)價(jià)、藥物警戒的基礎(chǔ)；藥物上市后再評(píng)價(jià)的目的是評(píng)價(jià)藥物的效益、危害、有效及風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)其安全合理及有效地應(yīng)用是藥物ADR監(jiān)測(cè)的擴(kuò)展，是實(shí)現(xiàn)藥物警戒目標(biāo)的有效途徑；藥物警戒體系則是為了監(jiān)測(cè)與減少、避免藥源性損害，鼓勵(lì)藥物安全、合理和更有效（包括經(jīng)濟(jì)）地使用包含藥物ADR監(jiān)測(cè)、上市后藥物的再評(píng)價(jià)和藥物ADR的預(yù)警。針對(duì)藥物ADR監(jiān)測(cè)體系、藥物上市后再評(píng)價(jià)及藥物警戒體系的區(qū)別與聯(lián)系，我國(guó)在建設(shè)藥物警戒體系方面也做出了不懈的努力，1998年，我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》就明確指出制藥企業(yè)應(yīng)設(shè)立投訴與ADR報(bào)告制度，一旦遇到重大事件，須及時(shí)向有關(guān)部門報(bào)告。隨后，《藥品管理法》（2001年）、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理暫行規(guī)定》（2002年）、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（局令第7號(hào)，2004年）等一系列法律法規(guī)陸續(xù)頒布，推動(dòng)了我國(guó)藥物警戒的發(fā)展和藥物ADR突發(fā)事件預(yù)警機(jī)制的建立。2011年，衛(wèi)生部頒布了新的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令81號(hào)）在局令第7號(hào)文的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步加大了ADR監(jiān)測(cè)和監(jiān)管力度，細(xì)化了各個(gè)條款，為落實(shí)藥物ADR監(jiān)測(cè)和藥物安全性監(jiān)管提供了依據(jù)。^[3]

四、   中國(guó)加入ICH后的新發(fā)展

2017年6月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），標(biāo)志著我國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn)在國(guó)際合作領(lǐng)域邁出重要的一步。從2017年11月開始，ICH工作辦公室協(xié)調(diào)藥審中心、評(píng)價(jià)中心人員以及中國(guó)藥促會(huì)、中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)的專家，先后共組織召開了30多次會(huì)議，集中研究二級(jí)指導(dǎo)原則實(shí)施路線圖和時(shí)間表，并在此基礎(chǔ)上形成了《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)），并于2018年1月25日發(fā)布。按照10號(hào)公告要求，2018年2月1日起，應(yīng)完全實(shí)施《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》；2018年5月1日起，應(yīng)完全實(shí)施《E2A：臨床研究期間安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》，部分實(shí)施《M1：監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數(shù)據(jù)的管理：個(gè)例安全報(bào)告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》，即臨床研究期間嚴(yán)重且非預(yù)期的不良反應(yīng)，按照E2A的要求上報(bào)，使用M1 進(jìn)行編碼，E2B（R3）進(jìn)行傳輸。2018年7月1日起，應(yīng)完全實(shí)施《E2D：上市后安全數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》。2019年7月1日起，將按照E2B（R3）的要求，建好相應(yīng)信息系統(tǒng)，可接受使用M1進(jìn)行編碼，E2B（R3）進(jìn)行傳輸報(bào)告的藥品上市后不良反應(yīng)。2022年7月1日起，所有藥品不良反應(yīng)都將使用M1進(jìn)行編碼，E2B（R3）進(jìn)行傳輸。[4] 同時(shí)，為了落實(shí)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局國(guó)家藥品《關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告》（2018年第10號(hào)）的要求，藥品審評(píng)中心于2018年4月27日發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》（簡(jiǎn)稱《標(biāo)準(zhǔn)和程序》），隨后，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2018年9月30日發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告-2018年第66號(hào)令》。該公告的實(shí)施旨在進(jìn)一步完善藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度，落實(shí)藥品上市許可持有人不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)主體責(zé)任，提高我國(guó)制藥行業(yè)整體藥品安全責(zé)任意識(shí)和管理水平。此外，該公告的實(shí)施也為我國(guó)實(shí)施ICH指導(dǎo)原則提供政策支持，促進(jìn)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作與國(guó)際接軌。^[5]

隨著一系列ICH指南文件落地實(shí)施，能看出我國(guó)正在努力與國(guó)際水平對(duì)接，相信在未來幾年，藥物警戒將在我國(guó)更具現(xiàn)代化、智能化，更好地為我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展保駕護(hù)航。

參考文獻(xiàn)：

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[2]王濤，王丹，董鐸. 構(gòu)建中國(guó)藥物警戒體系的思考[J]. 中國(guó)食品藥品監(jiān)管. 2019.01(180):37-41.

[3]孫巍巍. 我國(guó)藥物警戒的研究現(xiàn)狀與發(fā)展[A]. 中國(guó)藥學(xué)會(huì)臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會(huì).第二屆臨床中藥學(xué)大會(huì)論文集[C].中國(guó)藥學(xué)會(huì)臨床中藥學(xué)專業(yè)委員會(huì):中國(guó)藥學(xué)會(huì),2018:3.

[4]袁林，張皋彤，孫薔.中國(guó)加入ICH 始末及其重要意義[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2018.9（176）：4-16.

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》政策解讀

編輯：李金鳳、范婷婷、王萍、許慧、景成、劉素平、高妮、趙倩南、李潔云、王瀚輝

郵箱：journal@giantcro.com

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